Komplexierungsmittel in der galenischen Zubereitung ist die von Emishere Technologies zur Verfügung gestellte Trägersubstanz. Genta hat mit Emisphere diese Vereinbarung getroffen, da Galliumnitrat alleine, so wie es in Ganite in der intravenösen Anwendung eine FDA Zulassung hat, nicht geeignet ist, bei oraler Einnahme genügend resorbiert zu werden.

Die Trägersubstanzen von Emisphere Technologies sind Kompexierungsstoffe, die das Gallium als Galliumkamplex besser binden. Der galliumkomplex ist unter physiologischen Bedingungen a) etwas stabiler als das reine Galliumnitrat i.v, b) als organischer Gallium-Komplex leichter resorbierbar.    

die sie unter dem Technologiekürzel Eligen® Technology zusammenfasen, an Gallium ausprobiert. Emisphere hat deshalb sich z.B. unter der Patentanmeldung WO 2006/072070 derartige Galliumkompexe, selbst wenn sie noch gar nicht charakterisiert sind, patentieren lassen.
http://www.google.com/patents/WO2006072070A2?cl=en

In dieser Patentanmeldung sind letztendlich auch dieselben Vebindungen patentiert, wie sie Genta unter dem in #2574 genannten Patent aufführt. Im Unterschied zu Emisphere reduziert sich Genta allerdings auf deutlich weniger Verbindungen, wahrscheinlich, weil eben nur eine oder zwei Verbindungen aus der Vielzahl sich schliesslich für den Einsatz in der klinischen Prüfung geeignet haben.
 

sich eine Verbindung, die in eine Tablette nach Beispiel 6 im Patent US2007105953 als galenische Zubereitung formuliert wird, und als Trägersubstanz N-Alkansäure- substituierte Salicylsäureamide verwendet.
 

entnehmen, dass die Komplexliganden aus der Gruppe der N-Alkansäure-substituierten Salicylsäureamide vorzugsweise aus folgenden 3 Verbindungen bestehen könnten.  

ist darüberhinaus auch als Komplexligand 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamin genannt, der zusammen mit Galliumnitrat und Hilfsstoffen in einer Tablette gepresst, in einer Studie angewendet worden ist.
Sowohl die Tablette Oral Gallium, G4544 bestehend aus Galliumnitrat und einem Komplexliganden wie in #2579 genannt (im Patent Composition 3 genannt), als auch Oral Gallium aus Galliumnitrat und 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamin (im Patent Composition 4 genannt), sind den Angaben nach in einer Studie oral verabreicht worden. Die Ergebnisse der Galliumkonzentration nach oraler Gabe sind in Abbildung 1 und 2 in der Patentanmeldung graphisch abgebildet. Es zeigt sich, dass vor allem Composition 3 gegenüber anderen Zusammensetzungen und Gabe von Galliumnitrat alleine eine deutlich verbesserte Bioresorptionsrate aufweist.        

Ergebnissen zu Oral Gallium, G4544, auf der ASCO 2008 gemacht hat, sind sowohl preklinische als auch klinische Ergebnisse zusammengefasst worden.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/8592  

Den Angaben nach sind die präklinischen Ergebnisse denen aus den Angaben der Patentschrift US2007105953 zur Composition 3 ähnlich in Bezug auf die Erreichung der Peak-Plasmakonzentration von Gallium bei 1800 ng/ml.      

formulierten Tablette, so sind in den prä- und klinischen Studien eine Tablettenzubereitung verwendet worden, die nur 30 mg Gallium pro Tablette enthielt. Die Angaben aus dem Beispiel 6 aus Patent US2007105953, wie in #2575 angegeben, können somit nicht die gleichen sein, die zur Bereitung der in den Studien verwendeten Tablette G4544 verwendet worden sind.    

Studien, die der Evaluierung der physiologischen Allgemeinverträglichkeit von Oral Gallium G4544 dienen, man eher Substanzen wählt, die keine anderen, verfälschenden Nebenwirkungen aufweisen. Wären aber die Komplexliganden, wie in #2579 genannt, in der Formulierung verwendet, dürfte man wegen der Strukturähnlichkeit zu Salicylsäure eventuell eine leicht analgetische Nebenwirkung feststellen.

Dies weist, ebenso wie die geringeren erzielten Peak-Plasma-Gallium-Werte darauf hin, dass man eher den Komplexliganden 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamin (im Patent Composition 4 genannt), in einer Formulierung für G4544 in der klinischen Studie verwendet hat.      

8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamin (im Patent Composition 4 genannt) gebildete Galliumkomplex weist höchstwahrscheinlich folgende sechsfach-Koordination um das Zentralatom auf. Weder im Patent US2007105953, noch Patenten des  Kooperationspartners Emishere Technologies sind Angaben zu einer genauen Strukturbestimmung zu entnehmen.  

die 2:1 Komplexverbindung aus 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamin und Gallium zum Einsatz kam, und eine Tablette G4544 einen Gallium-Gealt von 30 mg aufweist, so müsste eine galenische Zubereitung, in Analogie zu dem in #2575, wie folgt abgeändert werden (Vorschlag):
                                                                                       Gewicht  Lotgewicht auf
                                                                                            pro        10,000
                                                                        Prozent   Tablette    Tabletten
Inhaltsstoff                   Funktion                           (w/w)       (mg)         (gm)

Galliumnitrate hydrate, Wirkstoff                               14,7       111         1110
Pregelantinierte Stärke Intra-granulärer Binder           5,3         40            400
Wasser (wird entfernt) Granulierungshilfsstoff
Lactose Füllstoff                                                       24         180          1800
Komplexierungsmittel Absorptionverbesserung         43,3        325          3252
Mikrokristalline Zellulose Streckmittel                        7,8        58,5           585
Natriumglycolat Stärke, Entmischer                          3,3          25             250
Magnesiumstearat Schmierstoff                                1,3          10             100
Kolloidales Siliziumdioxid Gleitmittel                          0.2         1,5              15

Summe                                                                   100        750          7500

Um Zersetzung des Kompexes im sauren Magenmileu zu reduzieren, wäre es angebracht, die Tabletten noch zusätzlich mit einer Schutzschicht zu versehen, die z.B. aus Polyethylenglycol bestehen könnte. Dadurch ist die Tablette im Magen länger stabil und setzt die Galliumkomplexverbindung erst im Darm frei.
 

genauer heissen:
Galliumnitrate hydrate Wirkstoff                               14,7   110     1100
 

8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamin, wird den Angaben aus dem Patent von Emisphere als Dinatriumsalz des 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamins in der Formulierung verwendet.Die Angaben auf den Gewichtsanteil in #2585 beziehen sich folglich darauf, dass das 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamin-Dinatriumsalz eingesetzt wird.          

nimmt es da mit der Charakterisierung nicht so genau, wenn man sich das Patent US2007105953 ansieht.  

gesichert, die sich mit oral verfügbaren Galliumbebindungen befassen.  

oral verbügbare Galliumverbindung von Brwon & Warrel in US Patent US2009275655 beschrieben worden.

Title: Pharmaceutical gallium compositions and methods
Page bookmark US2009275655 - Pharmaceutical gallium compositions and methods  
Inventor(s): BROWN BOB D; WARRELL RAYMOND P JR +  
Applicant(s): GENTA INC +  
Classification: - international: A61K31/194; A61K31/225; A61P11/00; etc.
Priority number(s): WO2009US42064 ; US20080049017P ; US20080110674P ; US20090431058 ; US20090431026
Also published as: CN102015610 (A1) RU2010144180 (A) KR20110003525 (A) JP2011519859 (A) CA2722571 (A1) AU2009243147 (A1)
 

die alle als oral Gallium wirksam sind, hat Genta auch noch weitere Verbindungen dieses Metalls herstellen lassen und sich den Einsatz gegen verschiedene Krankheiten patentieren lassen.  

leider nichts  

nicht eingehend untersucht. Allerdings hat Gena mit dem Patent US7119217 eine weitgende Untersuchung über solche Salze eingeleitet.

Title: Tri(alkylcarboxylato)gallium (III) products and pharmaceutical compositions containing them
Inventor(s): JIANG JACK B.[US]; WARRELL RAYMOND P JR.[US]; RAMASWAMY KOLLENGODE K.[US]; KLEM ROBERT E.[US] +
Applicant(s): GENTA INCORPORATED  
Classification: - international: A61K31/28; C07C51/41; C07C53/126; C07F5/00; (IPC1-7): A61K31/28; C07F5/00              - cooperative: C07C51/412; C07C53/126; C07F5/003  
Application number: US20030668473 20030922  
Priority number(s): US20030668473 20030922 ; US20020412986P 20020923
Also published as: US7119217 (B2) US7119217 (X6) WO2004026267 (A2) WO2004026267 (A3) AU2003279067 (A1)
Provided are novel tri(alkylcarboxylato) gallium (III) compounds, exemplified by tripalmitato gallium (III), methods for making them, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using the pharmaceutical compositions
 

hergestellt, darunter Galliumtrioctanoat, Galliumdodecanoat, Galliumpalmitat. http://www.google.com.ar/patents/US7119217
Die Salze wurden im Caco-2 Test, ein in-vitro Zellkulturtest, auf Wirksamkeit untersucht.  

bei diesem Patent nach 2010 keine Patentgebühren mehr gezahlt wurden. Genta scheint also selbst in diesem Fall eingesehen zu haben, dass die hergestellten Fettsäuresalze des Galliums nicht den gewünschten klinischen Effekt haben werden.

Genta hat sich ja dann nach anderen oral wirksamen Galliumverbindungen umgesehen, die viel eher eine gewünschte Wirkung haben.  

sich hier was tuen wird.  

 

 

handeln.  

noch ein paar Genta-Aktien gönnen